度洛西汀化學合成和生產

　　從產品開發早期開始降低成本
　　
　　隨著新產品創新的減少和一大批藥物的即將到期，仿制藥市場日漸興起。早先開發出受保護藥物的企業，即創新藥品生產商，正日益面臨仿制藥生產企業的競爭。在許多國家降低醫療成本愿望的推動下，仿制藥將被幾乎所有主要市場接受是預料之中的。印度和中國由于擁有API成本優勢和醫藥中間體的制造能力，在仿制藥和醫藥中間體市場尤其重要。仿制藥對剛剛到期或者即將到期產品的競爭已升級，降低成本是制造商zui先考慮的。
　　
　　生產工序的改造是提高營業毛利的一個主要因素。創新藥生產商可以通過追求新的生產工藝，以一個不同的，更有效的生產工藝來與仿制藥生產商競爭。傳統意義上講，生產成本的降低發生在臨床開發的后期階段，是因為創新藥生產商不愿意在產品推出之后就改變工藝。但迫于降低成本、監管部門要求和仿制藥競爭的壓力，其結果是，創新藥生產商已越來越傾向于在產品開發的早期就要降低成本。
　　
　　通過投資于新技術，醫藥中間體和活性藥物成分（APIs）生產工藝的生產能力和效率都可以得到提高。生物催化就是一項*的可以用來降低成本，提供一套可持續的工藝，并提高API質量的技術。
　　
　　生物催化應用
　　
　　生物催化是合成過程中以自然催化劑，如酶制劑，替代化學催化劑進行轉化的過程。這種變化可以啟用新的，更具可持續性的途徑來生產原料藥和中間體。酶在有機合成中一個的優勢就是它具有顯著的選擇特性，這帶來了一些商業利益，包括:生產單一立體異構體的高選擇性，更少副作用，更少再加工或純化步驟，產品分離更簡單，減少污染，所有這些優勢意味著更低的成本。生物催化已逐漸成為醫藥、生產和高分子合成領域發展的一個重要工具，并且能夠進行的吸引力的工業化生產。
　　
　　度洛西汀的轉變
　　
　　度洛西汀是一種血清素，去甲腎上腺素再攝取抑制劑。治療范圍廣泛，包括嚴重抑郁癥，一般性焦慮癥，疼痛性周圍神經病變，以及骨關節炎和慢性下背痛相關的慢性肌肉骨骼疼痛的治療。這使得其生產商成為通過生物催化降低成本的理想對象。
　　
　　以此為例，本文將概述APIs和中間體的生產過程中采用生物催化酶的好處，并就如何通過改善的API質量，簡單的合成路徑，過程的可持續性和技術優勢來實現節約成本和獲得更好的zui終產品進行說明。
　　
　　度洛西汀的化學合成
　　
　　度洛西汀是經8或9步合成。外消旋3-（N，N-二甲基氨基）-1-（2-噻吩基）丙-1-醇的形成，需要兩個步驟。然后對外消旋混合物然后進行拆分，形成（S）-N，N-二甲基-N-[3-羥基-3（2-噻吩基）丙基]銨（S）-扁桃酸鹽。經五個步驟轉化為（S）-鹽酸度洛西汀。這是傳統的制造方法，它有幾個缺點。例如，制造過程中需要多個化學步驟，增加了生產的總成本。還需要增加回收拆分劑和用鹽酸加熱（R）同分異構體來回收同分異構體的附加步驟。這不僅增加了過程步驟，還會形成雜質影響API和產品的質量。
　　
　　作為一個更大的挑戰，這個過程的zui終產率受限于大約10-12%乙酰噻吩初始物料的比例。導致如此高的產量損失的一個關鍵步驟是化學拆分3-（N，N-二甲基氨基）-1-（2-噻吩基）丙-1-醇及去除二甲氨基側鏈的一個或兩個甲基原子團。此法去除額外甲基基團，需要額外使用腐蝕性試劑處理（S）-3-（N，N-二甲基氨基）-1-（2-噻吩基）丙-1-醇，以及濃縮1-氟萘之前的堿性水解。
　　
　　重要的是，關鍵的拆分步驟形成一個低對映體過量，這意味著zui終產品純度達不到通常要求。藥物關鍵中間體的化學拆分還需要使用一半摩爾量昂貴的（S）的扁桃酸。
　　
　　為了設計一個更具成本效益的和可持續的生產工藝，不同的技術和方法都應被考慮，包括使用生物催化酶。
　　
　　降低生產成本
　　
　　通過使用這類酶法的各種渠道可以降低生產成本。生物催化提供了這樣一個機會，讓配方設計師和制造商能夠使用酶制劑有效地拆分現有外消旋混合物，創造新的手性中心或通過不對稱反應提供一個手性純化合物。這提高了單個立體異構體的生產，副作用小，產品分離更簡單，減少廢物。由于該技術的率，藥物生產中使用生物催化的總成本相當低。
　　
　　由于減少了原料的投入和消耗，通過生物催化法合成度洛西汀具有極大的成本效益。不再需要的原材料包括異丙基醇，L-扁桃酸，乙?；绶?，甲醛，氯甲酸苯酯，二異丙基乙胺和2-甲氧基-2-甲基丙烷（甲基叔丁基醚）。因此，需要采購和添加到制劑中的成分數量減少多達10％~15％。生產步驟的減少還明顯降低了管理費用——設備成本，勞動力成本和能源損耗可節省高達15％。這個由9步精簡至5~6步的流水線型工藝，能夠在同一生產時間生產更多批次，擁有更高的生產能力，能夠節約成本。
　　
　　可持續的工藝
　　
　　如前所述，在生物催化中使用高選擇性的酶，能較少產品合成過程的步驟。這同樣也減少了生產過程中產生的廢物和有毒化學殘余。生物催化酶本身可以由可再生資源獲得并在主要在水中操作，無需使用有機溶劑，從而可替換危險化學品?？偠灾?，整個生產工藝變得更加可持續和環保。
　　
　　技術創新為提高產品純度
　　
　　除了節約成本，這種新方法還有更多的技術優勢。酶法合成度洛西汀使用固定化酶能在儲存和運輸條件下有更強的穩定性，并且酶制劑的使用簡單方便。重要的是，這些酶制劑能夠回收并多次重復使用，可降低使用的總成本，提率。如有需要，酶法的成路徑也可以被轉換成一個連續的填充柱/膜基工藝。
　　
　　這些技術的進步對zui終產品持續產生影響。應該注意的是，生物催化用較少的媒介開創更多的線性合成路徑。除了提高生產效率外，生物催化還能提高API的質量和生產醫藥中間體。
　　
　　采用生物催化方法能在生產API產品過程中合成更多的中間體，生產出更純的產品。此外，手性拆分本身非常干凈，所以手性雜質留存的風險將很小。該過程中較少使用溶劑，從而降低溶劑污染的機會。
　　
　　在API和中間體生產中，對在生產高品質產品的同時提高營業毛利的需求日益增加，并且制造商急于在產品生命周期里越來越早的階段就采用這些降低成本的措施。使用生物催化合成度洛西汀已表明，生物催化酶是對z藥物產品和其生產過程都十分有利的催化劑。它已經表明，通過提供一個可替代的制造工序，整個生產過程變得更加簡單。這些酶制劑能夠為那些尋求更加可持續的，提高性能并降低成本生產的廠商提供一條*的途徑。通過實現這些目標，企業才能在這個競爭日益激烈的市場中與仿制藥或其他仿制藥生產商抗衡。